A la recerca de nous fàrmacs específics contra la COVID-19
15/05/2020
Davant l’aparició sobtada d’un virus com el SARS-CoV-2 amb la seva enorme capacitat infectiva, el més urgent és veure si alguns dels fàrmacs que s’estan utilitzant contra altres agents infecciosos són útils contra el nou patogen. Almenys de partida ja sabem que no són tòxics contra el pacient, un altra cosa és si són útils. I en això estem, com ja es va explicar en un altre text. Però al mateix temps ha de començar la cerca de noves molècules que siguin capaces d’inhibir la proliferació del nou virus i que, després de procedir als assajos pertinents, puguin ser utilitzades per combatre clínicament la malaltia. Això prendrà bastant més temps, perquè serà necessari primer veure que els nous compostos són efectius contra el virus en cultius de cèl·lules en el laboratori, després en animals d’experimentació, com els primats, en els quals es pot reproduir raonablement la malaltia de la COVID-19; i per últim fer els assajos clínics en humans, en tres fases successivament més complexes. Total, està clar que més d’un any.
Quin avantatge a mitjà termini pot representar l’ús de nous fàrmacs específics contra la COVID-19? A diferència dels antibiòtics, molts dels quals són efectius contra un ampli rang de bactèries (a no ser que les resistències facin la guitza!), els compostos que anomenem antivirals acostumen a ser efectius contra grups molt concrets de virus. Per posar un exemple, els compostos que utilitzem per combatre el virus de la grip no són útils contra el virus de l’herpes, i a l’inrevés. Per tant, no és fàcil que un antiviral òptim contra un altre virus també tingui bona eficàcia contra un virus diferent com el SARS-CoV-2. Aquesta alta especificitat dels antivirals es deu a dues causes. Primera, els virus, per multiplicar-se, utilitzen estructures i enzims propis de la cèl·lula que infecten (per això l’infecten!), de manera que, si volem atacar la multiplicació del virus amb l’antiviral, hi ha el perill que també ataquem la mateixa cèl·lula tant si està infectada pel virus com si no; en altres paraules, que l’antiviral sigui tòxic pel pacient. L’única manera d’evitar aquest perill és que l’antiviral tingui com a blanc al qual atacar alguna de les poques funcions i enzims que són pròpies del virus, no de la cèl·lula. I ara ve la segona causa de l’especificat dels antivirals: els virus són molt diversos i utilitzen estratègies multiplicadores pròpies molt diverses. Per començar, no és el mateix si el virus té ARN com a material genètic (com és el cas del SARS-CoV-2), que si té ADN (com per exemple seria el cas del virus de l’herpes labial). La conclusió és que un bon antiviral que no sigui tòxic contra el pacient serà, en contrapartida, molt específic contra un o un petit grup de virus.
I on ens trobem en el cas de la lluita amb nous antivirals contra el SARS-CoV-2? Doncs estem seguint estratègies experimentals semblants a les que es van seguir per desenvolupar antiretrovirals contra el VIH/sida, encara que els compostos concrets a desenvolupar siguin diferents en un cas i l’altre. Primer es tracta de conèixer molt bé els mecanismes a partir dels quals el virus es multiplica, tasca que requereix alts coneixements de bioquímica, biologia molecular i cel·lular, virologia, etc. D’aquesta manera podrem esbrinar quins són els blancs potencials propis del virus atacables pels antivirals. El següent pas serà utilitzar tècniques biofísiques per determinar amb el màxim detall possible l’estructura d’aquestes molècules del virus candidates a ser blanc dels antivirals. Seguidament, utilitzant eines informàtiques es podran dissenyar teòricament compostos químics de mida petita que puguin interaccionar i bloquejar específicament la molècula del virus que hem considerat un potencialment bon blanc d’acció, encaixant de la mateixa manera com una clau encaixa amb una ferradura. Ara ja podran participar els químics per sintetitzar les molècules que hem dissenyat, i a les quals ja els posarem l’etiqueta de ‘fàrmacs potencials’. Ens queda encara la tasca complicada en què hi participaran biòlegs i metges, inclosos els farmacòlegs: provar l’eficàcia antivírica de les molècules en cultius de cèl·lules al laboratori, després en animals d’experimentació i després en assajos clínics en humans.
En el cas concret del SARS-CoV-2, en el dia d’avui els esforços es dirigeixen contra tres possibles blancs del virus, en el primer grup d’experiments que hem indicat. D’una banda, un possible blanc és la proteïna de les espines del virus que aquest utilitza per reconèixer el receptor de la cèl·lula que infectarà. Un antiviral que bloquegés aquesta proteïna, o alguna de les altres proteïnes que ajuden en l’entrada del virus a la cèl·lula, bloquejaria la infecció. Un segon possible blanc d’un antiviral és l’enzim, anomenat ARN polimerasa, que el virus utilitza per multiplicar el seu àcid nucleic, i que és propi del virus perquè la cèl·lula no se’l pot subministrar. I el tercer possible blanc és una proteasa del virus, enzim que aquest pot utilitzar per ‘madurar’ les altres proteïnes del virus necessàries perquè aquest es pugui multiplicar. Coneixem ja amb detall l’estructura física d’aquestes molècules del virus a les quals els hem atribuït el paper de blanc potencial. És més, en alguns casos fins i tot s’han dissenyat ja compostos químics que puguin actuar com a ‘bales’ contra el blanc. Ara es tracta de seguir amb els següents passos experimentals.
No hi ha dubte que el camí cap a l’obtenció de nous fàrmacs contra la COVID-19 és llarg. Però tampoc no hi ha dubte que mai en la història de la biologia i de la medicina no s’havia avançat tant i en tan poc temps per arribar a objectius comparables al que ara ens ocupa, és a dir, tenir fàrmacs –i vacunes- eficaços contra la COVID-19. Serà molt important que estiguin a l’abast de tothom que ho necessiti.
Quin avantatge a mitjà termini pot representar l’ús de nous fàrmacs específics contra la COVID-19? A diferència dels antibiòtics, molts dels quals són efectius contra un ampli rang de bactèries (a no ser que les resistències facin la guitza!), els compostos que anomenem antivirals acostumen a ser efectius contra grups molt concrets de virus. Per posar un exemple, els compostos que utilitzem per combatre el virus de la grip no són útils contra el virus de l’herpes, i a l’inrevés. Per tant, no és fàcil que un antiviral òptim contra un altre virus també tingui bona eficàcia contra un virus diferent com el SARS-CoV-2. Aquesta alta especificitat dels antivirals es deu a dues causes. Primera, els virus, per multiplicar-se, utilitzen estructures i enzims propis de la cèl·lula que infecten (per això l’infecten!), de manera que, si volem atacar la multiplicació del virus amb l’antiviral, hi ha el perill que també ataquem la mateixa cèl·lula tant si està infectada pel virus com si no; en altres paraules, que l’antiviral sigui tòxic pel pacient. L’única manera d’evitar aquest perill és que l’antiviral tingui com a blanc al qual atacar alguna de les poques funcions i enzims que són pròpies del virus, no de la cèl·lula. I ara ve la segona causa de l’especificat dels antivirals: els virus són molt diversos i utilitzen estratègies multiplicadores pròpies molt diverses. Per començar, no és el mateix si el virus té ARN com a material genètic (com és el cas del SARS-CoV-2), que si té ADN (com per exemple seria el cas del virus de l’herpes labial). La conclusió és que un bon antiviral que no sigui tòxic contra el pacient serà, en contrapartida, molt específic contra un o un petit grup de virus.
I on ens trobem en el cas de la lluita amb nous antivirals contra el SARS-CoV-2? Doncs estem seguint estratègies experimentals semblants a les que es van seguir per desenvolupar antiretrovirals contra el VIH/sida, encara que els compostos concrets a desenvolupar siguin diferents en un cas i l’altre. Primer es tracta de conèixer molt bé els mecanismes a partir dels quals el virus es multiplica, tasca que requereix alts coneixements de bioquímica, biologia molecular i cel·lular, virologia, etc. D’aquesta manera podrem esbrinar quins són els blancs potencials propis del virus atacables pels antivirals. El següent pas serà utilitzar tècniques biofísiques per determinar amb el màxim detall possible l’estructura d’aquestes molècules del virus candidates a ser blanc dels antivirals. Seguidament, utilitzant eines informàtiques es podran dissenyar teòricament compostos químics de mida petita que puguin interaccionar i bloquejar específicament la molècula del virus que hem considerat un potencialment bon blanc d’acció, encaixant de la mateixa manera com una clau encaixa amb una ferradura. Ara ja podran participar els químics per sintetitzar les molècules que hem dissenyat, i a les quals ja els posarem l’etiqueta de ‘fàrmacs potencials’. Ens queda encara la tasca complicada en què hi participaran biòlegs i metges, inclosos els farmacòlegs: provar l’eficàcia antivírica de les molècules en cultius de cèl·lules al laboratori, després en animals d’experimentació i després en assajos clínics en humans.
En el cas concret del SARS-CoV-2, en el dia d’avui els esforços es dirigeixen contra tres possibles blancs del virus, en el primer grup d’experiments que hem indicat. D’una banda, un possible blanc és la proteïna de les espines del virus que aquest utilitza per reconèixer el receptor de la cèl·lula que infectarà. Un antiviral que bloquegés aquesta proteïna, o alguna de les altres proteïnes que ajuden en l’entrada del virus a la cèl·lula, bloquejaria la infecció. Un segon possible blanc d’un antiviral és l’enzim, anomenat ARN polimerasa, que el virus utilitza per multiplicar el seu àcid nucleic, i que és propi del virus perquè la cèl·lula no se’l pot subministrar. I el tercer possible blanc és una proteasa del virus, enzim que aquest pot utilitzar per ‘madurar’ les altres proteïnes del virus necessàries perquè aquest es pugui multiplicar. Coneixem ja amb detall l’estructura física d’aquestes molècules del virus a les quals els hem atribuït el paper de blanc potencial. És més, en alguns casos fins i tot s’han dissenyat ja compostos químics que puguin actuar com a ‘bales’ contra el blanc. Ara es tracta de seguir amb els següents passos experimentals.
No hi ha dubte que el camí cap a l’obtenció de nous fàrmacs contra la COVID-19 és llarg. Però tampoc no hi ha dubte que mai en la història de la biologia i de la medicina no s’havia avançat tant i en tan poc temps per arribar a objectius comparables al que ara ens ocupa, és a dir, tenir fàrmacs –i vacunes- eficaços contra la COVID-19. Serà molt important que estiguin a l’abast de tothom que ho necessiti.